Científicos de la UNAM fueron los primeros en observar la estructura dimérica de la ATP sintasa mitocondrial y descubrieron un novedoso regulador natural en la enzima bacteriana. Este hallazgo podría llevar al desarrollo de una nueva generación de antibióticos, refirió José de Jesús García Trejo, de la Facultad de Química (FQ) de la UNAM.
La ATP sintasa es tan importante como el ADN. Sin esta enzima (presente en las bacterias más simples y hasta en las mitocondrias de los organismos más complejos) no hay vida, pues aporta la mayoría de la energía celular, explicó.
De hecho, investigadores alemanes determinaron que conforma una estructura dimérica (compuesta por dos unidades similares o monómeros) en las mitocondrias, pero el grupo encabezado por el universitario —en colaboración con el estadounidense Stephan Wilkens— fue el primero en observarla mediante microscopía de alta resolución.
El dímero de la ATP sintasa, según su reconstrucción en 3D, tiene dos cabezas catalíticas separadas entre sí y unidas mayoritariamente por una interfase formada por dos sectores membranales, lo que le da estabilidad a la molécula mediante proteínas o subunidades dimerizantes.
A diferencia de lo registrado en bacterias, en donde la enzima trabaja sola, en las mitocondrias se asocia en dímeros y luego en multímeros que dan forma tubular a las crestas de su membrana interna y así aumenta la superficie disponible para la síntesis de la ATP.
La ATP (adenosín trifosfato) es un nucleótido formado por una adenina, un azúcar (ribosa) y tres fosfatos, en los cuales se almacena la mayoría de la “energía química necesaria para vivir”, apuntó García Trejo.
Mecánicamente, la enzima es un nanomotor, pues tiene un rotor (o parte giratoria en el centro) y un estator (parte estática que no da vueltas), donde se consume el combustible (flujo de protones a través de la membrana) que impulsa al primero para hacerlo girar en sentido de las manecillas del reloj y producir grandes cantidades de ATP, indicó.
“Ésa es su misión: avanzar y sintetizar, pero en condiciones patológicas puede marchar de modo opuesto —como cualquier motor reversible— y consumir la energía vital (por lo tanto, la célula fenece)”.
Eso sucede en caso de anoxia; por ejemplo, en la isquemia cardiaca o cerebral, al no haber oxígeno en las células por disminución del flujo sanguíneo se da una reducción energética. Así, el proceso referido opera de forma contraria, se da una merma y aparece la apoptosis o necrosis, es decir, la muerte celular.
Afortunadamente, apuntó García Trejo, hay mecanismos que evitan que el motor vaya de reversa. En bacterias, la proteína épsilon (ε) impide el giro inverso del rotor, mientras que en el humano y en eucariontes complejos (como el bovino y la levadura) ese papel lo tiene una subunidad accesoria conocida como proteína inhibidora de la F1-ATPasa o “IF1”.
Mecanismo complejo
El grupo de la UNAM fue también el primero en descubrir que la IF1 tiene una función de tranca, pues se inserta entre el rotor y estator para bloquear el giro de rotación inversa.
En una bacteria de vida libre y cercana evolutivamente al origen de la mitocondria, la α-proteobacteria Paracoccus denitrificans, García Trejo y sus colaboradores hallaron otro regulador natural de la ATP sintasa: la subunidad “zeta” (ζ).
En conjunto con dos premios Nobel de Química (Kurt Wüthrich, de EU, y John E. Walker, de Inglaterra), resolvieron parte de la estructura atómica de la enzima referida por vía de la resonancia magnética nuclear y cristalografía de rayos X, respectivamente.
Simultáneamente, con su exdoctorante Mariel Zarco Zavala, corroboraron que ζ tiene una conformación atómica diferente, aunque hace lo mismo que los presentes en bacterias (ε) y mitocondrias (IF1): insertarse e impedir la rotación a fin evitar la disipación energética.
“Son como las alas de un ave y las de un murciélago; es decir, ζ e IF1 tienen la misma función, pero un origen y estructuras diferentes. Es un caso de convergencia evolutiva”, explicó.
Recientemente, García Trejo y sus colaboradores actuales (Mariel Zarco Zavala, Francisco Mendoza Hoffmann, Raquel Ortega y Eduardo Hernández Luna) establecieron que la subunidad ζ se une en el mismo sitio que el inhibidor mitocondrial: en una interfaz catalítica α/β/γ entre rotor y estator.
Es un mecanismo híbrido que opera como la uñeta de un trinquete o matraca e inhabilita el giro de reversa, pero no en el sentido de la síntesis, refirió.
Asimismo, encontraron que el inhibidor ζ está conservado en α-proteobacterias (a las que pertenece P. denitrificans), lo que abrió una nueva línea de investigación con aplicaciones prometedoras en biotecnología, biorremediación y microbiología clínica.
Motivado por el desarrollo reciente del fármaco Bedaquilina, cuyo blanco es la ATP sintasa de Mycobacterium tuberculosis, y a fin de prevenir o curar algunas enfermedades provocadas por α-proteobacterias patógenas, García Trejo busca conocer mejor los mecanismos de regulación de la ζ para desarrollar antibióticos que inhiban a la enzima de algunos de estos microorganismos. Un primer paso será, en 2016, clonar los genes de esta subunidad de otras α-proteobacterias diferentes a Paracoccus denitrificans.
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