En México, el 50 por ciento de las defunciones en la población de más de 60 años ocurre por enfermedades derivadas del síndrome metabólico (SM). En hombres es más frecuente por padecimientos cardiovasculares; mientras que en las mujeres, por diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
La diabetes –epidemia en nuestro país (causa el 17 por ciento de los decesos de adultos mayores de 60 años)– es, en principio, causada por el síndrome, que aumenta cinco veces el riesgo de padecerla, dado que la fisiopatología del SM (obesidad central, dislipidemia, hipertensión arterial, estado preinflamatorio, hiperglucemia, hiperinsulinemia, estado protrombótico) conduce al agotamiento de las células beta-pancreáticas en el curso de la vida.
En los centros de salud del país el propósito del tratamiento médico es retrasar la aparición de las alteraciones clínicas de la diabetes mellitus tipo 2, de manera que el paciente muera de cualquier otra causa, menos de daño diabético.
David García, investigador de la UNAM, más que curar la enfermedad, busca retrasar ese proceso de agotamiento al esclarecer el funcionamiento de las células beta-pancreáticas, que producen y liberan la insulina, hormona que controla el metabolismo de carbohidratos y grasas.
Un hallazgo científico reciente de la Facultad de Medicina es que hay una alteración en el proceso de liberación de insulina, que consiste en un cambio en las propiedades eléctricas de estas células y, en particular, en la regulación de ciertos canales iónicos de calcio.
La célula beta-pancreática, explicó, tiene en su membrana canales de calcio con poros acuosos, cuya apertura es sensible al voltaje. Si la actividad eléctrica de la célula cambia, estos poros se abren para que entre el calcio que hay en la sangre y se libere la insulina.
Resultados experimentales de García y colaboradores indican que en la regulación de los canales de calcio lo que primariamente se altera es una parte del mecanismo de liberación de la hormona: la "regulación insensible al voltaje", que depende de una molécula llamada PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato).
Al modificarse la cascada de señalización de este fosfolípido (que está en forma natural en la membrana celular) trastorna la liberación de la insulina y produce hiperinsulinemia, lo que conduce al agotamiento de las células pancreáticas, según mediciones biofísicas en un modelo experimental en ratas Wistar sometidas a dieta hipercalórica.
A medida que avanza esta dieta, la insulina que se libera ya no es suficiente para equilibrar el metabolismo, por lo que el organismo demanda a la célula beta que produzca más. Parece paradójico, sin embargo, "es sólo un mecanismo compensatorio que produce hiperinsulinemia, que a su vez lleva más rápido al agotamiento de la células beta del páncreas".
Por eso, si el daño aún no es muy grande, algunos fármacos que se recetan en clínica mejoran al paciente diabético, pues restablecen temporalmente el mecanismo que libera a la insulina.
Sin embargo, sostuvo David García, en la medida que progresa el SM (sobrepeso-obesidad en pacientes o dieta hipercalórica en ratas) termina por agotarse la célula referida, por lo que "el mecanismo, en última instancia, es molecular".
A largo plazo, agotada aquélla ya no se tiene hiperinsulinemia, sino diabetes: hay deficiencia de insulina, hiperglucemia, más sed, más hambre y pérdida de peso. Como complicaciones tardías, los pacientes diabéticos empiezan a padecer daño renal, en la retina y pie diabético, entre otros.
Como parte de sus estudios para saber qué mecanismos producen tempranamente el SM, en el Laboratorio de Biofísica y Células Troncales de la FM, García y colaboradores estudian alteraciones en la liberación y el efecto de neurotransmisores y hormonas (insulina y leptina).
Con ese fin emplean métodos biofísicos para medir cambios en diferentes moléculas (proteínas G, canales iónicos y PIP2) de células de ratas sometidas a dieta hipercalórica.
Por ejemplo, con fijación de voltaje y amperometría midieron directamente los cambios eléctricos en canales iónicos de las células beta-pancreáticas y nerviosas cerebrales del núcleo arqueado del hipotálamo. En el caso de las células beta, observaron cómo éstas pierden su capacidad de producir y liberar insulina. Asimismo, mediante tomografía por emisión de positrones (PET) se percataron también de cómo cambia la densidad de los receptores de membrana que están acoplados a proteínas G.
Las proteínas G son transductoras de señales intracelulares, de ahí su nombre original: transducinas. Su función es transformar de manera óptima la energía entre el receptor de la membrana celular y los efectores que determinan la liberación de hormonas y neurotransmisores. Si no los traduce adecuadamente, la respuesta fisiológica que se esperaba de la célula no se produce, indicó García.
En otra vertiente de la fisiolopatología del SM, otro blanco del universitario es la relación cerebro-páncreas. El propósito es determinar los mecanismos de regulación calórica en neuronas cerebrales. Esto es novedoso, pues además de estudiar el funcionamiento normal y alterado de la célula beta-pancreática, analiza su relación con las neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo, de cuyos mecanismos depende el equilibrio calórico del organismo que, en condiciones fisiopatológicas, conducen a obesidad y sobrepeso.
Conforme avanzan los días de tratamiento con dieta hipercalórica, cambia notablemente el número de receptores y algunas moléculas claves en el funcionamiento celular, mediadoras de cascadas de señalización celular que son derivados de lípidos, entre ellos el PIP2, clave en los estudios que realizan.
También ocurren cambios notorios en el número de proteínas G de los receptores de membrana celular que alteran la conducta, el aprendizaje y la memoria, lo que apuntala la hipótesis de que "se alteran funciones cognitivas del sistema nervioso en condiciones de alta dieta de sacarosa". Estas observaciones experimentales son novedosas y sorprendentes.
A las 30 semanas de tratamiento se observa "caída de receptores de membrana", los cuales se ven significativamente disminuidos. Las alteraciones parecen imperceptibles, aunque si se les hacen pruebas cognitivas o conductuales, las ratas experimentales empiezan con trastornos que se traducen en afectaciones de la actividad motora.
Hay muchas otras alteraciones a nivel molecular. No sólo la célula beta-pancreática se agota. Otro hallazgo novedoso es que la hiperinsulinemia no sólo se encuentra en la sangre periférica, sino también en el cerebro. Se han detectado niveles anómalos de insulina hasta 10 veces mayores en relación con el plasma. Este dato se suma a un proceso grave y progresivo denominado neuroinflamación o inflamación del tejido nervioso, que conduce a cambios crónicos degenerativos.
García y colaboradores aún no saben por qué el cerebro presenta estos cambios en los niveles de insulina, de ahí que una de sus metas para 2015 sea describir uno de los mecanismos de las neuronas centrales que determinan la regulación calórica del organismo y que se trastornan en la obesidad. Por otra parte, tratarán de determinar la regulación de la liberación de insulina por lípidos de membrana, así como avanzar en la comprensión de los mecanismos de agotamiento de la célula beta-pancreática.
Una vez determinados, ¿habrá manera de revertirlos? Debería ser posible, considera el investigador si el proceso aún se encuentra en un nivel funcional, no así si el daño ha progresado a nivel orgánico.
El objetivo de su línea de estudio sobre la fisiopatología del SM consiste en investigar tempranamente por qué un mecanismo molecular se altera, dar el tratamiento adecuado y revertirlo o retrasarlo, a fin de que este conocimiento tenga impacto en la salud de la población general.
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