• Con un modelo de algas unicelulares
de agua dulce, Diego González Halphen, del IFC de la UNAM,
estudia los caminos que recorren proteínas y genes
• La investigación pretende llegar a desarrollar tratamientos
que corrijan mutaciones en personas con enfermedades mitocondriales
causantes de retraso mental, ceguera, bajo tono muscular y problemas
de movilidad
Un grupo de enfermedades mitocondriales, causantes
de retraso mental, ceguera, bajo tono muscular y problemas de movilidad,
que son congénitas y afectan a uno de cada seis mil recién
nacidos, podrían curarse en un futuro si logran corregirse las
mutaciones genéticas que las provocan.
En esos padecimientos, la mitocondria —estructura
encargada de dotar de energía a la célula y que cuenta
con su propio material genético— tiene una o varias mutaciones
en su ADN, que ocasionan daños severos, hasta ahora incurables.
Para eventualmente desarrollar terapias génicas
capaces de corregir esas mutaciones, Diego González Halphen,
investigador del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la
UNAM, rastrea la ruta que recorren algunas proteínas y genes
entre la mitocondria y el núcleo celular.
Para ello, utiliza algas verdes unicelulares
de agua dulce (como Chlamydomonas y Polytomella),
en las que seis genes han migrado de la mitocondria al núcleo
y las seis proteínas correspondientes han demostrado ser capaces
de recorrer, con éxito, el complejo camino hacia el interior
de la estructura.
“Entender ese proceso, en el que varios
genes mitocondriales han migrado exitosamente para integrarse al ADN
nuclear, nos ayudará a copiarlo en células humanas e intentar
una terapia génica que corrija los efectos de la mutación
causante de esas afecciones”, explicó González Halphen.
Con más de 15 años de experimentar
en su laboratorio con un tipo de algas verdes que de manera natural
crecen en los charcos de agua dulce, el doctor en bioquímica
ensaya con dos de las seis proteínas que cruzan la barrera mitocondrial
y son candidatas para posibles desarrollos de terapias génicas.
Mutaciones en el ADN mitocondrial
Se piensa que las mitocondrias se originaron
hace dos mil 500 millones de años por la simbiosis que estableció
una bacteria con otra célula.
“Esas bacterias permanecieron encapsuladas
dentro de la célula y a través de la evolución
se convirtieron en mitocondrias, por eso mantienen su propio material
genético o ADN. En los mamíferos, las mitocondrias se
transmiten sólo a través de la madre, pues después
de la fecundación únicamente permanecen las de los óvulos”,
explicó.
Como cualquier ADN, el mitocondrial es susceptible
a tener mutaciones. “Los humanos podemos tener en las células
de 100 a mil mitocondrias y cada una tiene hasta 10 pequeños
genomas o ADN mitocondriales”, detalló. Si existen mutaciones
ocurren diferentes daños congénitos, en general muy graves
e irreversibles, apuntó.
Cómo corregir daños en el ADN
mitocondrial
La alternativa de la terapia génica
para enfrentar estas enfermedades requiere transformar el ADN mitocondrial
para corregir la alteración.
“Hasta ahora no sabemos cómo hacerlo,
pues no existe algún vector o virus que llegue a la mitocondria,
ni nada que pueda reparar una mutación en el genoma mitocondrial.
Dado su origen, la mitocondria protege su ADN dentro de dos membranas”,
dijo.
Pero en las algas verdes que el universitario
reproduce en su laboratorio del IFC, es posible manipular los genes
de esos organismos unicelulares, que tienen dos flagelos y crecen muy
bien en medios acuosos, con el uso de acetato o alcohol como fuente
de carbono.
Genes semejantes a los que tenemos los humanos
en el ADN mitocondrial se fueron al núcleo en esas algas. Esto
significa que las proteínas correspondientes se tienen que sintetizar
en el citosol y después introducirse a la mitocondria, cruzar
sus dos membranas y encajarse adecuadamente en la cadena respiratoria
para que ésta funcione y pueda formarse ATP, un nucleótido
fosforilado fundamental para generar energía química,
explicó.
Las seis proteínas candidatas (entre
ellas la Cox2 y Cox3, actualmente en experimentación) son parecidas
a las humanas. “En las personas éstas se forman dentro
de la mitocondria, mientras que en las algas se sintetizan en el citosol
y luego se introducen en la mitocondria”, aclaró.
La estrategia del bioquímico consiste
en diseñar proteínas mitocondriales que se sinteticen
en el citosol de células humanas, que sean capaces de entrar
a la mitocondria y que puedan resolver la disfunción original.
Si conocemos cómo ocurre este proceso en esa estructura de las
algas, podremos diseñar proteínas humanas sintéticas
que también lo hagan, señaló.
Expresión alotópica
Con el uso de biología molecular, el
investigador y sus colegas pueden diseñar genes para que sinteticen
las proteínas que ellos desean ensayar.
“Eso se conoce como expresión
alotópica, significa que expresamos un gen no en su lugar de
origen (en este caso, la mitocondria), sino en otro compartimento de
la célula (el núcleo)”.
Esta técnica, novedosa a nivel mundial,
aún enfrenta dificultades experimentales serias, pero es una
vía para desarrollar futuras aplicaciones terapéuticas.
“La expresión alotópica
es difícil de lograr porque requiere que la proteína se
sintetice adecuadamente, ingrese a la mitocondria, traspase sus dos
membranas y adquiera una disposición correcta dentro de la membrana.
Estas proteínas no funcionan solas, sino como complejos que deben
ensamblarse de forma adecuada”, precisó.
A las que sintetizan en el laboratorio, el
científico y sus colaboradores les agregan una “pre-secuencia
mitocondrial”, una extensión en el amino terminal de la
proteína que la dirige hacia la mitocondria. “Es como agregarle
un código postal, para dirigirla hacia donde queremos, en este
caso, hacia la mitocondria”.
González Halphen reconoció que
emular a la naturaleza es una ruta bioquímica intrincada, que
requiere éxito en cada paso de un mecanismo muy preciso. A ello
dedica su esfuerzo académico, con la meta de enfrentar enfermedades
hasta ahora incurables.
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