Boletín UNAM-DGCS-539
Ciudad Universitaria
11:00 hrs. 8 de septiembre de 2013.


Diego González Halphen

           


EN BUSCA DE TERAPIAS GÉNICAS, INDAGAN GENES QUE MIGRARON DE LA MITOCONDRIA AL NÚCLEO CELULAR


• Con un modelo de algas unicelulares de agua dulce, Diego González Halphen, del IFC de la UNAM, estudia los caminos que recorren proteínas y genes
• La investigación pretende llegar a desarrollar tratamientos que corrijan mutaciones en personas con enfermedades mitocondriales causantes de retraso mental, ceguera, bajo tono muscular y problemas de movilidad

Un grupo de enfermedades mitocondriales, causantes de retraso mental, ceguera, bajo tono muscular y problemas de movilidad, que son congénitas y afectan a uno de cada seis mil recién nacidos, podrían curarse en un futuro si logran corregirse las mutaciones genéticas que las provocan.

En esos padecimientos, la mitocondria —estructura encargada de dotar de energía a la célula y que cuenta con su propio material genético— tiene una o varias mutaciones en su ADN, que ocasionan daños severos, hasta ahora incurables.

Para eventualmente desarrollar terapias génicas capaces de corregir esas mutaciones, Diego González Halphen, investigador del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, rastrea la ruta que recorren algunas proteínas y genes entre la mitocondria y el núcleo celular.

Para ello, utiliza algas verdes unicelulares de agua dulce (como Chlamydomonas y Polytomella), en las que seis genes han migrado de la mitocondria al núcleo y las seis proteínas correspondientes han demostrado ser capaces de recorrer, con éxito, el complejo camino hacia el interior de la estructura.

“Entender ese proceso, en el que varios genes mitocondriales han migrado exitosamente para integrarse al ADN nuclear, nos ayudará a copiarlo en células humanas e intentar una terapia génica que corrija los efectos de la mutación causante de esas afecciones”, explicó González Halphen.

Con más de 15 años de experimentar en su laboratorio con un tipo de algas verdes que de manera natural crecen en los charcos de agua dulce, el doctor en bioquímica ensaya con dos de las seis proteínas que cruzan la barrera mitocondrial y son candidatas para posibles desarrollos de terapias génicas.

Mutaciones en el ADN mitocondrial

Se piensa que las mitocondrias se originaron hace dos mil 500 millones de años por la simbiosis que estableció una bacteria con otra célula.

“Esas bacterias permanecieron encapsuladas dentro de la célula y a través de la evolución se convirtieron en mitocondrias, por eso mantienen su propio material genético o ADN. En los mamíferos, las mitocondrias se transmiten sólo a través de la madre, pues después de la fecundación únicamente permanecen las de los óvulos”, explicó.

Como cualquier ADN, el mitocondrial es susceptible a tener mutaciones. “Los humanos podemos tener en las células de 100 a mil mitocondrias y cada una tiene hasta 10 pequeños genomas o ADN mitocondriales”, detalló. Si existen mutaciones ocurren diferentes daños congénitos, en general muy graves e irreversibles, apuntó.

Cómo corregir daños en el ADN mitocondrial

La alternativa de la terapia génica para enfrentar estas enfermedades requiere transformar el ADN mitocondrial para corregir la alteración.

“Hasta ahora no sabemos cómo hacerlo, pues no existe algún vector o virus que llegue a la mitocondria, ni nada que pueda reparar una mutación en el genoma mitocondrial. Dado su origen, la mitocondria protege su ADN dentro de dos membranas”, dijo.

Pero en las algas verdes que el universitario reproduce en su laboratorio del IFC, es posible manipular los genes de esos organismos unicelulares, que tienen dos flagelos y crecen muy bien en medios acuosos, con el uso de acetato o alcohol como fuente de carbono.

Genes semejantes a los que tenemos los humanos en el ADN mitocondrial se fueron al núcleo en esas algas. Esto significa que las proteínas correspondientes se tienen que sintetizar en el citosol y después introducirse a la mitocondria, cruzar sus dos membranas y encajarse adecuadamente en la cadena respiratoria para que ésta funcione y pueda formarse ATP, un nucleótido fosforilado fundamental para generar energía química, explicó.

Las seis proteínas candidatas (entre ellas la Cox2 y Cox3, actualmente en experimentación) son parecidas a las humanas. “En las personas éstas se forman dentro de la mitocondria, mientras que en las algas se sintetizan en el citosol y luego se introducen en la mitocondria”, aclaró.

La estrategia del bioquímico consiste en diseñar proteínas mitocondriales que se sinteticen en el citosol de células humanas, que sean capaces de entrar a la mitocondria y que puedan resolver la disfunción original. Si conocemos cómo ocurre este proceso en esa estructura de las algas, podremos diseñar proteínas humanas sintéticas que también lo hagan, señaló.

Expresión alotópica

Con el uso de biología molecular, el investigador y sus colegas pueden diseñar genes para que sinteticen las proteínas que ellos desean ensayar.

“Eso se conoce como expresión alotópica, significa que expresamos un gen no en su lugar de origen (en este caso, la mitocondria), sino en otro compartimento de la célula (el núcleo)”.

Esta técnica, novedosa a nivel mundial, aún enfrenta dificultades experimentales serias, pero es una vía para desarrollar futuras aplicaciones terapéuticas.

“La expresión alotópica es difícil de lograr porque requiere que la proteína se sintetice adecuadamente, ingrese a la mitocondria, traspase sus dos membranas y adquiera una disposición correcta dentro de la membrana. Estas proteínas no funcionan solas, sino como complejos que deben ensamblarse de forma adecuada”, precisó.

A las que sintetizan en el laboratorio, el científico y sus colaboradores les agregan una “pre-secuencia mitocondrial”, una extensión en el amino terminal de la proteína que la dirige hacia la mitocondria. “Es como agregarle un código postal, para dirigirla hacia donde queremos, en este caso, hacia la mitocondria”.

González Halphen reconoció que emular a la naturaleza es una ruta bioquímica intrincada, que requiere éxito en cada paso de un mecanismo muy preciso. A ello dedica su esfuerzo académico, con la meta de enfrentar enfermedades hasta ahora incurables.


—o0o—


Fotos

Diego González Halphen, investigador del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.