El Factor de Crecimiento Transformante-beta (TGF-ß, por las siglas en inglés de transforming growth factor-beta) es una proteína multifuncional con un lado brillante: regula la proliferación celular, y un lado oscuro: en situaciones patológicas, favorece el desarrollo de enfermedades autoinmunes, fibrosis y cáncer.
En las primeras etapas de este último, tiene capacidad para controlar la proliferación celular; ya avanzado, un switch de funciones altera su forma de regular a las células y favorece procesos tan graves como la metástasis, explicó Marina Macías Silva, investigadora del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM.
El TGF-ß es prototipo de una superfamilia de factores polipeptídicos, que regula procesos como la proliferación, diferenciación, determinación del linaje celular, motilidad, adhesión y muerte celular, tanto en desarrollo embrionario, como en organismos adultos.
Esta superfamilia de proteínas multifuncionales cuenta con 40 miembros: activitas/inhibinas, factores de crecimiento y diferenciación, proteínas morfogénicas de hueso y el TGF-ß, entre otros grupos de moléculas.
Aunque multifuncional, la actividad que la distingue es su habilidad para inhibir la proliferación celular, por eso se le considera un supresor de tumores, dijo.
Dado que el TGF-ß participa en múltiples procesos fisiológicos y enfermedades, Macías Silva experimenta con modelos que permiten estudiar sus funciones en los procesos referidos. En un modelo analiza la regulación hepática, pues el hígado, al sufrir un daño agudo o pérdida de células, puede regenerar su masa original y arquitectura.
Sin embargo, si es continuo, tan crónico que sobrepasa su capacidad de regeneración, se empieza a desarrollar fibrosis. ¿Cómo? Las células estrellas, que almacenan vitamina A, estimuladas por el TGF- ß, adquieren un fenotipo de miofibroblastos y una nueva función: producir las proteínas de matriz extracelular, como la colágena, que al acumularse deriva en el padecimiento citado y, a largo plazo, en cirrosis. “En procesos cirróticos pierde su capacidad de autoregenerarse”.
En su artículo “TGF-ß y su relevancia en las enfermedades hepáticas”, apunta que algunos reportes muestran un aumento en la expresión de esa proteína en el hígado de pacientes con hepatitis crónica y cirrosis, lo que se correlaciona generalmente con un aumento en la actividad fibrogénica. Resultados similares se han obtenido en modelos animales.
El Factor, prosiguió, está en todos los procesos de cicatrización. No sólo en la fibrosis del hígado, sino de pulmón, riñón o en la reparación de heridas. Al promover la acumulación de estas proteínas de matriz, se favorece el desarrollo de aquélla y de otras enfermedades.
Si la vía de señalización del Factor de Crecimiento Transformante-beta está alterada, se promueve el desarrollo de cáncer. Las células enfermas despliegan mecanismos que las hacen insensibles a las señales antiproliferativas, por lo que pueden crecer y expandirse de manera descontrolada.
¿Cómo funciona a nivel molecular? ¿Cómo regula el TGF-ß la homeostasis celular, es decir, la función de las células? En busca de respuestas, la experta también investiga unas proteínas que regulan de manera negativa la vía de señalización del TGF-ß; particularmente Ski y SnoN.
Analiza en líneas de células cancerosas si los altos niveles de Ski y SnoN tienen correlación con la regulación de la vía de señalización del Factor. Como son reguladores negativos, podrían inhibir el desarrollo de tumores, pero “eso todavía está en estudio”.
De manera paralela, la universitaria y colaboradores tratan de disminuir la cantidad de aquéllas con antibióticos modificados, pues han observado que, al reducirlas, estas proteínas pierden el efecto negativo que tienen sobre la vía de señalización del TGF-ß.
Anisomicina y puromicina son antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas, afectan directamente a los ribosomas y causan muerte celular. Así matan a las bacterias.
Para modificarlos, explicó, se introdujo a la célula una enzima que le agrega un grupo acetilo al antibiótico, con lo que éste pierde su efecto sobre el ribosoma, pero mantiene el que interesa: inducir la degradación de las proteínas referidas.
Debido a que no se venden comercialmente, en la UNAM ya se desarrollan estas moléculas modificadas. Blas Flores Pérez, jefe del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Química y especialista en síntesis de compuestos orgánicos heterocíclicos, ayuda con la síntesis de los análogos de anisomicina y puromicina, refirió Macías Silva.
Se ha sintetizado un análogo de anisomicina, que parece tener funciones alternas, como controlar la estabilidad de las proteínas Ski y SnoN. El análogo de la puromicina está en proceso de síntesis. En algunas semanas se empezarán las pruebas y se esperan efectos similares a los del antibiótico modificado.
“Pensamos utilizar los análogos como herramienta molecular para estudiar in vitro las funciones del Factor en células, con el control de las proteínas que inhiben su función”.
Debido a que al reducir los niveles de Ski y SnoN se bloquea el efecto negativo que tienen sobre la vía de señalización, los análogos moleculares servirían para estudiar en el laboratorio las acciones, o cualquier otra señal, en ausencia o baja presencia de esas proteínas.
Si bien la experta advirtió que no ha pensado si a futuro estos análogos moleculares podrían utilizarse en forma aplicada en clínica o en el tratamiento de alguna enfermedad, ya investiga (aunque aún no tiene datos) qué pasaría si se retiraran estas proteínas del camino de la señal del TGF-ß.
“Nos gustaría utilizar en alguna célula cancerosa estos antibióticos modificados para quitar las proteínas inhibitorias de la vía del TGF-ß, y potenciar sus efectos antiproliferativos y de muerte celular, específicamente en ciertas células cancerosas. Pero a esta etapa aún no llegamos”, concluyó.
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