Para avanzar en la medicina regenerativa y abrir nuevas rutas para contender con enfermedades como la de Parkinson y de Alzheimer, Luis Fernando Covarrubias Robles, investigador del Instituto de Biotecnología (IBt) de la UNAM, indaga en el laboratorio los procesos de regeneración y reprogramación celular.
“Trabajamos en dos aspectos, con implicaciones en el ámbito de la medicina. Por un lado, queremos entender cómo las células se mueren en el desarrollo embrionario y en la vida adulta, en especial, durante la ocurrencia de enfermedades degenerativas como las mencionadas”, explicó Covarrubias Robles.
“Por otro lado, nos interesa la generación de aquéllas. En el desarrollo partimos de células indiferenciadas que se especializan para constituir cada uno de los 200 tipos que constituyen a los órganos y tejidos. Estudiar directamente las del embrión en desarrollo es el mejor modo de encontrar las señales que guían este proceso de transformación”, añadió.
Durante años, el químico y doctor en ciencias biomédicas ha laborado en la identificación de factores que ejecutan la muerte celular, así como en los tipos de esta última, asociados a procesos degenerativos, tanto naturales como en patologías. Además, ha buscado los factores que definen la capacidad de diferenciación de las troncales (también conocidas como células madre), en particular, las responsables de la formación del sistema nervioso.
Ambos estudios tienen implicaciones relevantes en diversos padecimientos, como el cáncer, donde se producen células anormales que se comportan de forma aberrante, al formar tumores, resultado de un desbalance entre los procesos de proliferación, diferenciación y muerte celular.
Muchos factores involucrados en la generación cancerosa se deben a que se activan procesos del desarrollo embrionario. Así que al momento de poner estas dos líneas de investigación juntas, podemos entender el transcurso de formación de un organismo, y el de algunas afecciones, comentó el universitario.
Pez que regenera aletas y cartílagos
Interesado en el tema, Covarrubias Robles, junto con Rodrigo Cuervo, uno de sus actuales estudiantes en la Universidad Veracruzana, descubrieron al Polypterus, “el único pez reportado con la capacidad de regenerar aletas completas (propiedad semejante a la de la salamandra), incluidos cartílagos similares a los que dan lugar al esqueleto de las extremidades del humano y otros mamíferos. El pez cebra regenera sus aletas, pero sólo es eficiente en su parte más distal”, aclaró.
Polypterus vive en los charcos, es de agua dulce y tiene órganos que le permiten respirar oxígeno del aire. Coincide con el anfibio en su estancia dual entre el agua y la tierra, lo que sugiere que la facultad de restaurar tejidos faltantes está asociada a animales cuya vida transita entre ambos ambientes.
Posiblemente esa capacidad se ganó en la transición de los vertebrados de la vida marina a la terrestre, pues resalta su presencia en ese estado. La reducen quienes se quedan, de manera permanente, en uno u otro ambiente, aclaró.
El científico consideró interesante indagar la relación entre la evolución de los pulmones y la capacidad regenerativa.
“Tanto los Polypterus como muchas salamandras respiran en el agua y en el aire, y esa ganancia pudiera ser indicativo de un común denominador que se asocia a la aparente ventaja evolutiva de regenerar. De encontrar un mecanismo que explique la coincidencia, podríamos usar esa información para tratar de promover regeneración en mamíferos”, estimó.
Regeneración en mamíferos
Para su estudio, el investigador del IBt tiene un modelo de ratón transgénico generado originalmente para expandir células troncales y como modelo del cáncer cérvico-uterino.
“Tiene los oncogenes del virus del papiloma humano, que es un factor importante en el desarrollo de ese cáncer. Para nuestra sorpresa, encontramos que estos ratones en vez de formar tumores, poseen una capacidad incrementada para regenerar algunas partes de su cuerpo, en particular, los folículos pilosos. Por esa razón su pelo cambia todo el tiempo, algo que no es común en ellos”, detalló.
Las perforaciones que se les hicieron en las orejas cerraron de una manera más eficiente en el modelo transgénico, sin dejar cicatriz y con la restauración del cartílago de ese órgano.
“Además de que los oncogenes favorecen la regeneración, también hay factores hormonales, pues las hembras logran este proceso con mayor avidez que los machos. Queremos saber cuál es el mecanismo de interacción entre las hormonas y los oncogenes, de tal manera que pudiera ayudarnos a identificar y encontrar las claves para incrementar esa capacidad sin promover cáncer”, adelantó.
Reprogramación celular
Otro interés de Covarrubias Robles es la reprogramación, referida a que, a partir de una célula ya diferenciada, puedan generarse otras indiferenciadas, que vuelvan a tener sus propiedades originales y dar lugar a muchos tipos.
Aunque se ha demostrado que es posible inducir experimentalmente reprogramación de células diferenciadas, hasta aquéllas capaces de generar todos los tipos, llamadas troncales pluripotentes inducidas, la regeneración natural en las salamandras y en la punta del dedo de los mamíferos está asociada a un proceso de desdiferenciación celular sin perder el compromiso.
“Es una especie de reprogramación parcial que hace que no pierdan sus propiedades originales; se puedan expandir, pero al final, regresan a realizar su tarea inicial”. La idea es aprovechar ese conocimiento para inducir el proceso en lugares donde comúnmente no ocurre, expuso.
Por ello, el universitario trabaja en otro modelo experimental para indagar sobre la diferenciación de las troncales neurales hacia neuronas dopaminérgicas, un tipo neuronal que produce dopamina en la sustancia nigra del cerebro, y degenera en la enfermedad de Parkinson, lo que ocasiona que los pacientes tengan problemas de control motor.
“Nos interesa conocer el mecanismo para saber cómo generar neuronas dopaminérgicas a partir de células indiferenciadas y así identificar el momento en el que las que se encuentran en diferenciación se comprometen a dar lugar al tipo neuronal específico”, reiteró.
Uno de los problemas de la medicina regenerativa actual es cómo a partir de las troncales pluripotentes, sean derivadas del embrión o por reprogramación, obtener una población que cumple los requisitos del tipo celular que se necesita para curar una afección en particular. “Es un reto persistente y la razón por la que muchos laboratorios en el mundo analizan procesos del desarrollo, para identificar las moléculas que guían una diferenciación específica”, dijo.
En una nueva estrategia, Covarrubias Robles y su grupo optaron por una alternativa para atacar ese problema. “En vez de preocuparnos de cuáles son las moléculas que se requieren para la diferenciación, queremos inducir la reprogramación en el momento que las células ya son maduras, y regresarlas al punto intermedio en el que aún manifiestan propiedades que comprometen su proceso específico”, añadió el universitario, que planea realizar esta nueva línea de investigación con neuronas dopaminérgicas.
“La idea final es que sea posible reprogramar directamente en el cerebro adulto, lograr que las células neuronales se dividan, suspender esa capacidad y que vuelvan a ser las neuronas que fueron inicialmente”, finalizó.
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