• La investigación ayuda
a entender los mecanismos de la generación del dolor, dijo
Tamara Rosenbaum, del Instituto de Fisiología Celular
• Diana Escalante, de la misma entidad, generó ratones
deficientes de una enzima que controla los niveles de ese lípido;
mientras León Islas, de la Facultad de Medicina, realizó
mediciones de biofísica para explicar cómo se modula
la actividad eléctrica del canal
• El artículo, logro de la colaboración entre
tres grupos independientes, se publicó en la revista Nature
Chemical Biology
Un grupo de científicos de la UNAM
descubrió que el canal iónico TRPV1, asociado a la detección
del dolor, inflamación, altas temperaturas y algunos irritantes,
tiene una interacción directa con el ácido lisofosfatídico
(LPA), una novedad científica que aporta conocimiento inédito
sobre los mecanismos de acción de ambas sustancias, y podría
ayudar al desarrollo de una nueva generación de fármacos
analgésicos.
El hallazgo de los investigadores Tamara
Rosenbaum Emir, Diana Escalante Alcalde -ambas del Instituto de Fisiología
Celular (IFC)- y León Islas Suárez, de la Facultad de
Medicina (FM), fue publicado en la revista Nature Chemical Biology,
y mereció el comentario escrito de un experto mundial del área,
que colaborará con los autores desde la Universidad de Tennessee.
Asimismo, se recibió una invitación especial a presentar
el trabajo en el simposio de New and Notable, de la Sociedad
Biofísica, que se llevará a cabo en San Diego a finales
de febrero, y la publicación de una reseña por el Pain
Research Forum, de la Universidad de Harvard.
Los universitarios esperaban que la relación
entre el canal y el lípido ocurriera mediante receptores, pero
comprobaron la interacción directa entre ambos.
“La sorpresa fue que el proceso no
está mediado por receptores y que es una respuesta o mecanismo
de activación completamente novedoso. Es el primer ejemplo
en la literatura de una interacción directa del LPA con un
canal iónico, el TRPV1. De hecho, se sabe de pocas proteínas
que interaccionan con este lípido”, reveló Rosenbaum,
especialista en la estructura y función de los canales iónicos.
Con este resultado, los investigadores de
la UNAM y su nuevo colega estadounidense trabajarán en la búsqueda
de compuestos que puedan inhibir el dolor.
Ruta directa
Por casi dos décadas, el LPA se ha
asociado a procesos de dolor neuropático, aunque se conocía
poco de los mecanismos que lo mediaban.
“Nosotros describimos que el LPA es
un activador del TRPV1 y que su interacción directa se puede
dar rápidamente, pues no necesita la activación de todas
las vías, como antes se pensaba”, añadió
Rosenbaum.
Potencialmente, este trabajo conjunto podría
llevar a hacer un medicamento analgésico, precisó por
su parte, Escalante Alcalde.
“Así ocurrió con la generación
de fármacos desarrollados a partir de canales de calcio, que
tienen que ver con enfermedades cardiacas. Ahora sucede con los canales
TRP, asociados a la inflamación y a padecimientos cardiacos”,
acotó Rosenbaum.
Los científicos encontraron una ruta directa y cómo
actúa. Rosenbaum dijo: “Describimos que el LPA activa
el canal, y esto es lo que produce el dolor. Esta molécula
aumenta sus niveles ante situaciones patológicas, como las
isquemias. Por ejemplo, las concentraciones de LPA son altas en las
placas isquémicas, y si se extravasa el LPA, éste podría
activar al canal iónico TRPV1, lo que podría explicar
el dolor de padecimientos como la angina de pecho”.
Modelo en ratones
En su laboratorio del IFC, Escalante generó
un modelo de ratones deficientes en la enzima LPP3, que metaboliza
ciertos lípidos, entre ellos el LPA, participante en la generación
de dolor neuropático.
“Pensamos que los ratones tenían
un desequilibrio en la generación de esos lípidos, y
que podrían contribuir a generar una respuesta de mayor sensibilidad
a estímulos nocivos; entonces, establecimos una colaboración
con Tamara Rosenbaum y nos dimos cuenta que los ratones son hipersensibles
a uno de los estímulos que activa el canal, la capsaicina,
el compuesto del chile que produce el picor”, explicó.
Especialista en biología del desarrollo,
Escalante aportó al estudio conjunto un modelo de ratón
modificado genéticamente, que tiene la mutación solamente
en el sistema nervioso.
“Los modelos genéticos resultan
muy poderosos, pues una cosa es lo que nos dice una célula
en cultivo, y otra muy diferente lo que ocurre en el organismo completo”,
precisó.
Lenguaje eléctrico
El canal iónico TRPV1, descrito hace
pocos años, interactúa tambien con otros lípidos
de membrana, y esto regula su actividad eléctrica.
Experto en biofísica, León
Islas profundizó en los mecanismos de regulacion del canal
por esta sustancia y los describió matemáticamente.
“Se pensaba que los componentes de las membranas eran como la
sopa en la que están las proteínas de membrana, pero
ahora se ha comenzado a descubrir que hay interacciones específicas
entre los lípidos y las proteínas que modulan muchas
funciones de proteínas de membrana, incluidos los canales iónicos”,
indicó.
“Como consecuencia del análisis
muy detallado que hicimos de cómo interactúa el LPA
con el canal, descubrimos que funciona en el mismo sitio que otros
lípidos (como el PIP2) lo hacen, como si fuera una región
especial que interactúa de manera diferencial con distintos
lípidos, entre ellos el LPA”.
Islas Suárez, quien encabeza un laboratorio
de biofísica en la Facultad de Medicina, mencionó que
el LPA usualmente no está en la región, pero si se produce
y entra a la célula, se pega a este sitio de unión específico
para lípidos.
“Lo que hicimos fue producir una descripción
analítica, matemática, de cómo interactúan
estos dos lípidos en la proteína para modular su actividad.
Esto le dio una dimensión más interesante al canal,
porque tenemos una descripción molecular de la interacción
con el canal y también una explicación matemática
de cómo ocurre. Se describió la relación entre
LPA, el PIP2 y el canal iónico y se explicó matemáticamente
el lenguaje entre dichas moléculas”.
Al contar con la ruta eléctrica que
siguen las sustancias para producir el dolor, los científicos
pueden profundizar en cómo cambian y se modulan las propiedades
eléctricas con respecto a la presencia de alguna sustancia
química, orgánica o inorgánica.
Colaboración integral
Los laboratorios de los tres investigadores
de la UNAM tienen abordajes y experiencias en áreas distintas,
pero unir esfuerzos permitió desarrollar una colaboración
que resultó en un trabajo robusto e integral, competitivo a
nivel mundial.
Al respecto, Rosenbaum comentó que
una lección importante es que al colaborar tres grupos distintos
y tratar de resolver un problema complejo e importante, se puede hacer
un buen trabajo. No es algo habitual, de hecho, el sistema científico
del país no promueve las colaboraciones.
“La publicación de trabajos
en revistas de alto impacto como Nature no requiere de tener
palancas, se trata de resolver problemas interesantes con el uso de
una combinación de técnicas y estrategias de diferentes
áreas del conocimiento. No es fácil publicar en este
tipo de revistas”, concluyó.
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