Investigadores del Departamento de Bioquímica y
Biología Estructural del Instituto de Fisiología Celular
(IFC) de la UNAM, estudian diferentes proteínas asociadas
a la formación de lipoproteínas de alta densidad (HDL,
por sus siglas en inglés).
Las HDL están contenidas en el plasma humano y constituyen
un mecanismo ateroprotector; se ha observado que los pacientes con
bajos niveles de ellas son más propensos a padecer ateroesclerosis.
En esa afección, el colesterol se acumula en las
paredes de las arterias y forma capas que pueden obstruir totalmente
el flujo sanguíneo, con consecuencias fatales. Asociada a
obesidad e hipertensión arterial, esta enfermedad aumenta
el riesgo de sufrir paro e infarto al miocardio.
"Análisis clínicos realizados en personas
con exceso de peso, indican que contienen bajos niveles de HDL y
un alto porcentaje de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), y de lipoproteínas de baja densidad (LDL)”,
señaló Sandra Luz Aguilar Espinosa, estudiante de
posgrado del IFC.
Las HDL se encargan de trasladar el exceso de colesterol
acumulado en los tejidos hacia el hígado para su excreción
como sales biliares, en un proceso denominado transporte reverso
del colesterol (TRC). El “colesterol bueno” asociado
a estas lipoproteínas, se conoce con las siglas HDL-C.
Por lo contrario, las VLDL y LDL transportan el colesterol
hacia los tejidos de almacenamiento de lípidos y, cuando
está presente en exceso, hacia las arterias; entonces, se
acumula hasta que forma una placa ateroesclerótica. Así,
un exceso de lípidos desemboca en elevados niveles de VLDL
y LDL y, por lo tanto, en una mayor propensión a padecer
ateroesclerosis y otras enfermedades cardiovasculares.
Diversos factores socioculturales están involucrados
en la disminución de los niveles de las HDL en plasma, como
el consumo excesivo de alimentos con un alto contenido de lípidos,
entre los que está el colesterol.
Por otro lado, existen factores genéticos que alteran
diversas proteínas encargadas directamente de la formación
y/o maduración de dichas partículas, y que juegan
un papel clave en el TRC; algunas de estas proteínas son
la Apo A1 y la enzima LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferasa).
Apo A1
Aguilar Espinosa analiza una serie de péptidos activadores
de la enzima LCAT, asociados a un potencial efecto ateroprotector
en pacientes con bajos niveles de HDL-C.
“La formación de las HDL (inicialmente partículas
discoidales) se lleva a cabo a partir del colesterol que está
en exceso en los tejidos y de la fosfatidilcolina (fosfolípido
que tenemos en las membranas). Esta partícula naciente crece
y madura hasta adquirir una forma esférica, gracias a la
acción de la enzima LCAT, que se encarga de transformar dicho
colesterol en ésteres (compuestos) de colesterol que se incorporan
al núcleo de HDL.
“Una vez madura, la partícula HDL es capaz
de eliminar esos ésteres mediante su transporte al hígado,
y su posterior transformación en sales biliares que se excretan
junto con las heces”, explicó la universitaria.
Sin embargo, para formar ésteres de colesterol,
la enzima LCAT necesita un cofactor, una proteína llamada
apolipoproteína A1 o apo A1, clave en el TRC porque activa
la enzima LCAT, encargada de la maduración de HDL.
Como estudiante de posgrado, Aguilar analiza fragmentos
derivados de la apo A1, que tienen potencial efecto ateroprotector:
el péptido DRV (que corresponde a la región amino
terminal de la apo A1), el péptido KLL (a la región
intermedia) y el péptido VLES (procedente de la región
carboxilo terminal).
Al probar estos péptidos de apo A1 en plasma humano
de sujetos sanos, los investigadores encontraron que dichos segmentos
aumentan la velocidad inicial de reacción de la LCAT, y que
el DRV presenta el valor más alto.
La producción máxima de ésteres de
colesterol se alcanzó a las dos horas y media, y fue de aproximadamente
1.2 picomoles en todos los casos, mientras que en los experimentos
control con plasma en ausencia de los péptidos fue de poco
menos de la mitad (0.5 picomoles de ésteres de colesterol)
en el mismo periodo de tiempo.
“Estos resultados preliminares son alentadores,
porque al acelerar la función de LCAT, se favorece la formación
de partículas HDL-C que presentan la capacidad de eliminar
con mayor facilidad el exceso de colesterol de los tejidos periféricos”,
consideró.
Control de su estructura secundaria
Actualmente, los investigadores se enfocan a controlar
la estructura secundaria de los péptidos de apo A1, la cual,
proponen, está directamente relacionada con la función
activadora que esta apolipoproteína ejerce sobre la enzima
LCAT.
Para ello, han reconstituido esos péptidos en un
medio lipídico, en el que éstos se estructuraron en
una conformación estable y definida de tipo hélice
alfa (en un medio acuoso se encuentran sin estructura definida).
Al hacer la correlación del tipo de estructura secundaria
del péptido con su activación sobre fracciones enriquecidas
de LCAT, los investigadores hallaron que el péptido DRV tiene
un efecto positivo sobre la actividad de esta enzima, por lo que
probablemente este cambio de estructuración dentro del ambiente
lipídico, en el que se lleva a cabo este proceso, forma parte
de su mecanismo de acción.
“Sin embargo, aún falta evaluar la actividad
de los péptidos en diferentes conformaciones, así
como también la de otros no relacionados con la secuencia
apo A1, pero que presenten las mismas propiedades fisicoquímicas
y estructurales. Esto permitirá determinar las condiciones
óptimas y los cambios conformacionales involucrados en el
efecto activador sobre LCAT”, aclaró.
Definidas estas condiciones, los investigadores podrán
proponer un posible mecanismo de acción de esos péptidos
sobre la actividad de LCAT y abrir un nuevo camino para la prevención
y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
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